Лейкоз: почему тип и фаза болезни меняют варианты лечения

Фаза отвечает на другой вопрос: достигнута ли ремиссия, осталась ли измеримая остаточная болезнь (MRD), вернулась ли болезнь или не ответила на начальное лечение. MRD — это лейкозные клетки, которые выявляются чувствительными методами после лечения, даже если обычные критерии полной ремиссии уже выполнены. При остром лейкозе этот результат может изменить выбор между дальнейшей химиотерапией, таргетным или иммунным подходом и аллогенной трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток.

ОМЛ: переносимость лечения, мутации и MRD

Для впервые диагностированного острого миелоидного лейкоза (ОМЛ, за исключением острого промиелоцитарного лейкоза) в рекомендациях основой первоначального выбора служит комплексная оценка переносимости интенсивной химиотерапии, а не только возраст. Если интенсивное лечение переносимо, начальная индукция может включать химиотерапию вместе с таргетным препаратом.

Примеры признаков, при которых интенсивная химиотерапия может быть непереносимой: возраст старше 75 лет, статус ECOG 3 и выше, если он не обусловлен самим лейкозом, фракция выброса сердца в анамнезе не более 50%, тяжёлая органная дисфункция или неконтролируемая инфекция. Достаточно одного из таких критериев. Это не означает, что возраст сам по себе исключает интенсивное лечение: он оценивается вместе с функцией органов, общим состоянием и другими рисками.

Молекулярный подтип может открыть отдельные варианты для человека, которому интенсивная химиотерапия не подходит. При мутации IDH1 в рекомендациях указаны ивосидениб с азацитидином либо ивосидениб в монотерапии. При мутации FLT3 рассматриваются схемы с гилтеритинибом в сочетании с венетоклаксом или азацитидином. Следовательно, результат молекулярного исследования нужен не только для прогноза, но и для выбора возможной схемы.

После полной ремиссии цель меняется: снизить риск возвращения болезни. При ОМЛ выбор консолидации зависит одновременно от переносимости химиотерапии, генетического прогностического риска и MRD. Если MRD сохраняется либо снова становится положительной, рекомендуется рассматривать аллогенную трансплантацию даже у пациентов, которые исходно относились к низкому или промежуточному генетическому риску. То есть благоприятная генетическая группа на момент диагноза не отменяет повторной оценки риска по ответу на лечение.

При рецидивном или рефрактерном ОМЛ перед следующей линией лечения необходима повторная оценка кариотипа и молекулярно-генетических изменений. Во время болезни могут появиться новые хромосомные аномалии, мутации или гены слияния, способные повлиять на выбор повторного лечения.

В руководстве рецидив после полной ремиссии, в частности, определяется как появление лейкозных клеток в периферической крови либо бластов в костном мозге на уровне 5% и более. К рефрактерному ОМЛ относят несколько ситуаций, включая рецидив в течение 12 месяцев после консолидации. Для группы рецидивного или рефрактерного ОМЛ указана приблизительная 5-летняя выживаемость около 10%; это групповая оценка, а не прогноз для конкретного человека.

ОЛЛ: генетический и иммунологический подтип задают отдельные пути

При остром лимфобластном лейкозе (ОЛЛ) для точной классификации, оценки прогноза и обоснования таргетной терапии рекомендуются кариотипирование, FISH, поиск перестроек и молекулярные исследования. В том числе проводится скрининг BCR::ABL1-подобного ОЛЛ. Среди исследуемых изменений указаны KMT2A, CRLF2, JAK2, TP53, а также изменения IKZF1 и CDKN2A/B.

Отдельный пример — Ph-положительный, или BCR::ABL1-положительный, ОЛЛ. Подтверждение этого подтипа переводит лечение на специальный алгоритм: к химиотерапии как можно раньше добавляют ингибитор тирозинкиназы (TKI) и предпочтительно продолжают его непрерывно. После ремиссии TKI сохраняют. Если есть неблагоприятные признаки, в том числе стойко положительная MRD или мутации ABL1, приоритет отдаётся аллогенной трансплантации. Для подтверждения Ph/BCR::ABL1-положительного ОЛЛ также определяют тип транскрипта.

Ответ на индукционное лечение при ОЛЛ оценивают поэтапно. Костный мозг обычно исследуют на 14-й день индукции, чтобы при необходимости скорректировать терапию, а примерно на 28-й день с допуском ±7 дней — для оценки ответа, включая MRD. Если к этому сроку нет полной ремиссии или CRi, пациента переводят к спасательному лечению.

MRD после ремиссии меняет тактику даже тогда, когда внешне заболевание уже не проявляется. Для взрослого ОЛЛ MRD на уровне 10⁻⁴ и выше после полной ремиссии отнесена к признакам высокой клинической группы риска. В эту группу также включены возраст старше 35 лет, число лейкоцитов более 30×10⁹/л при B-ОЛЛ и более 100×10⁹/л при T-ОЛЛ.

При стойкой или нарастающей MRD после индукции рекомендовано CD19/CD3-биспецифическое антитело для эрадикации остаточной болезни с последующей аллогенной трансплантацией. При отрицательной или неизвестной MRD возможна дальнейшая комбинированная консолидация; трансплантация в этой ситуации показана при неблагоприятных клинических или генетических признаках.

При рецидивном или рефрактерном ОЛЛ повторный выбор также зависит от подтипа. При B-ОЛЛ спасательные подходы выбирают с учётом экспрессии CD19 и CD22: среди вариантов указаны CD19 CAR-T, конъюгат антитело—препарат, направленный на CD22, и CD19/CD3-биспецифическое антитело. При Ph-положительном ОЛЛ выбор TKI основывают на мутациях киназного домена ABL1 и на том, какое лечение уже проводилось.

ХЛЛ: стадия описывает болезнь, но не всегда требует немедленного лечения

При хроническом лимфолейкозе/лимфоме из малых лимфоцитов (ХЛЛ/ЛМЛ) клиническая стадия не является автоматическим показанием к началу терапии. Лечение начинают при наличии хотя бы одного критерия активности болезни, а при их отсутствии предусмотрено наблюдение.

К признакам, при которых рассматривают начало лечения, относятся прогрессирующая недостаточность костного мозга, массивная или симптомная спленомегалия либо лимфаденопатия, быстрое нарастание лимфоцитов, симптомное поражение органов, рефрактерные аутоиммунные цитопении и B-симптомы. Количественным критерием может быть увеличение числа лимфоцитов более чем на 50% за 2 месяца или время их удвоения менее 6 месяцев. Однако при исходном числе лимфоцитов ниже 30×10⁹/л одно только время удвоения не считается достаточным показанием. Если показаний к терапии нет, рекомендуется наблюдение каждые 2–6 месяцев.

Системы Binet и Rai помогают описать распространённость заболевания и цитопении, но не предсказывают одинаковое течение у всех пациентов одной стадии. Например, Binet C соответствует гемоглобину ниже 100 г/л и/или тромбоцитам ниже 100×10⁹/л; Rai III — гемоглобину ниже 110 г/л, Rai IV — тромбоцитам ниже 100×10⁹/л. Эти значения важны для оценки состояния, но решение о лечении принимают по совокупности признаков активности болезни.

В первой линии ХЛЛ выбор зависит от del(17p) и/или мутации TP53, статуса мутации IGHV, возраста и физического состояния. При del(17p) и/или мутации TP53 в качестве предпочтительных вариантов указаны занубрутиниб или ибрутиниб. У части пациентов без этих изменений могут рассматриваться также химиоиммунотерапевтические схемы, выбор которых связан с IGHV и возрастом. Физическое состояние оценивают в том числе по клинической пригодности, клиренсу креатинина и CIRS.

При рецидивном или рефрактерном ХЛЛ следующую линию выбирают не только по возрасту, физическому состоянию и генетическому риску. Учитывают эффект предыдущего лечения, длительность ремиссии и переносимость терапии. При прогрессировании на ингибиторе BTK рекомендуется проверить мутации BTK и PLCG2, а при прогрессировании на ингибиторе BCL2 — мутации BCL2.

Что полезно уточнить перед обсуждением плана

Для острого лейкоза ключевые вопросы — точный вариант ОМЛ или ОЛЛ, результаты цитогенетического, молекулярного и иммунологического исследования, возможность интенсивной химиотерапии и результат MRD в предусмотренные сроки. После ремиссии важно понимать, изменилась ли MRD и как это влияет на выбор консолидации или трансплантации. При рецидиве ОМЛ требуется повторное генетическое исследование, а при отдельных вариантах ОЛЛ — проверка антигенов или мутаций, влияющих на повторное лечение.

При ХЛЛ важно разделять клиническую стадию и показания к терапии: отсутствие показаний означает наблюдение, а не отказ от помощи. Перед первой и последующей линией имеют значение TP53/del(17p), IGHV, физическое состояние, а при прогрессировании на направленных препаратах — результаты соответствующих исследований на мутации.

Эти сведения основаны на китайских руководствах для взрослых по ОМЛ, ОЛЛ и ХЛЛ/ЛМЛ. Они не охватывают все виды лейкозов и не заменяют индивидуальное решение лечащей гематологической команды.